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Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid

DIARIOFARMA  |    20.04.2015 - 16:38

El objetivo de este documento es actualizar las recomendaciones dirigidas a los profesionales sanitarios de la Comunidad de Madrid para la prevención primaria de las fracturas osteopo- róticas o por fragilidad en las mujeres. Para ello se desarrolla un modelo que permite identifi- car a las mujeres con riesgo de fractura que podrían beneficiarse del tratamiento farmacoló- gico y evita la utilización inadecuada de recursos diagnósticos y farmacológicos en mujeres que no se benefician de ello, pero que sí estarían ex- puestas al riesgo de efectos adversos de forma innecesaria.

No son objetivos de este documento la os- teoporosis secundaria, las mujeres con meno- pausia precoz ni las mujeres con circunstancias patológicas que incrementen el riesgo de fractu- ra tales como tratamiento cor ticoideo, enferme- dades reumatológicas (ej: ar tritis reumatoide), enfermedades digestivas (ej: enfermedad infla- matoria intestinal) o endocrinológicas (ej: hiper- paratiroidismo) entre otras.
Calidad de vida y morbimortalidad en osteoporosis

La información sobre calidad de vida y morbi- mortalidad se detalla en el capítulo 2.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica esquelética caracterizada por baja masa ósea y por el deterioro de la microarquitectura del te- jido óseo con el consiguiente incremento en la fragilidad ósea y la susceptibilidad a la fractura. Su impacto en la salud de la mujer viene determina- do fundamentalmente por las consecuencias de las fracturas.

La información apor tada por los estudios dis- r ponibles, permite concluir que la calidad de vida está afectada significativamente en pacientes con fracturas ver tebrales sintomáticas y con fractura de cadera y no lo está, de forma significativa, en aquellos pacientes con fracturas ver tebrales morfométricas.

La fractura de cadera se asocia a una reducción en la esperanza vida de un 10-20%, más marcada en el primer año después de la fractura y que puede persistir durante 10 años. Se estima que el incremento de la mor talidad es debido prin- cipalmente a la comorbilidad asociada aunque la propia fractura de cadera contribuye a este in- cremento del riesgo de mor talidad.

Tras una fractura ver tebral el aumento de la mor talidad tiene que ver con la comorbilidad de los pacientes y posiblemente también influyan las circunstancias que rodean al episodio agudo.
Prevención primaria de fractura de cadera

La estrategia recomendada en este documento para la prevención de fracturas en mujeres con osteoporosis implica identificar a las que presen- tan mayor riesgo de fractura y a aquellas que podrían obtener un beneficio con el tratamiento farmacológico. Por ello se recomienda:

  • Realizar la valoración individual del riesgo de fractura considerando los factores de riesgo clínicos, edad y densitometría en aquellos ca- sos en los que esté indicada.
  • Establecer recomendaciones sobre hábitos saludables (ejercicio físico, dieta adecuada, no fumar).
  • Implementar medidas específicas para la pre- vención de caídas (sobre todo en las mujeres de edad avanzada).
  • Iniciar tratamiento farmacológico en aquellas mujeres que por su riesgo de fractura se po- drían beneficiar del mismo.

Valoración del riesgo de fractura

La información sobre factores de riesgo y mo- delos de valoración del riesgo se detalla en el capítulo 3.

Factores de riesgo de fractura
Los factores que más influyen en la predicción del riesgo de fracturas son la edad y los factores de riesgo clínicos. La medición de la densidad mi- neral ósea (DMO) sólo proporciona información como factor de riesgo de fracturas.

Variabilidad geográfica
El riesgo de fractura varia con la localización geográfica, siendo España uno de los países con menor probabilidad de presentar una fractura de cadera.

Edad

  • La edad avanzada es el factor de riesgo más impor tante de fractura.
  • Los datos sobre fracturas de cadera y fracturas ver tebrales que conllevan ingreso hospitalario en mujeres de la Comunidad de Madrid (año 2011) indican que:
  • La incidencia de fractura de cadera aumenta marcadamente a par tir del intervalo de edad de 75 a 79 años.
  • La edad media de presentar una fractura de cadera es de 83 años.
  • El 95% de las fracturas de cadera se producen en mujeres mayores de 66 años.
  • El 82% de las fracturas ver tebrales que conlle- van ingreso se producen en mujeres mayores de 65 años.

Densidad mineral ósea (DMO) y densitometría

  • La pérdida de masa ósea es un proceso natural asociado a la edad.
  • No está recomendada la estimación del riesgo de fractura en los próximos años en función exclusivamente de los valores de la densito- metría. Su utilidad como prueba de cribado es cuestionable ya que presenta limitaciones impor tantes:
  • Sólo se puede atribuir menos de un tercio de la predicción del riesgo de fractura al valor obtenido en la densitometría.
  • El aumento de la edad es siete veces más impor tante que el descenso densitométrico para la predicción del riesgo de fractura.
  • El valor predictivo de la densitometría depen- de críticamente de la edad de la mujer. Para un valor determinado de DMO el riesgo de fractura en los siguientes años va a depender de la edad de la mujer.
  • La mayor par te de las fracturas se producen en mujeres sin osteoporosis densitométrica.
  • La edad y los factores de riesgo clínicos son mucho más determinantes que los valores de DMO en la predicción de fracturas.
  • La osteoporosis densitométrica es un factor de riesgo, no una enfermedad, y como tal debe incluirse en una estrategia de valoración indi- vidual del riesgo de fractura en los próximos años.
  • Para aquellos casos en los que se precise la realización de densitometría, en este docu- mento se recomienda utilizar como referencia el valor de Z-score (compara el valor de DMO de la mujer respecto al de mujeres de la misma edad) en lugar del valor de T-score (compara el valor de DMO individual de la mujer con el de una mujer caucásica promedio de 20-30 años).

Factores de riesgo clínicos

  • Los factores de riesgo clínicos que se han mos- trado más consistentes entre los diferentes estudios y más potentes en su asociación con el riesgo de fractura son: antecedente familiar de fractura de cadera, antecedente personal de fractura periférica después de los 50 años, fractura ver tebral previa e índice de masa corporal ≤19.
  • El consumo de tabaco o de alcohol se relaciona con una mayor variabilidad y menor consisten- cia entre los estudios disponibles.

Recomendaciones para la valoración del riesgo de fractura de cadera, el uso de la densitometría e indicación
Factores de riesgo clínicos y puntuación de riesgo. de tratamiento farmacológico de la Comunidad de Madrid
Factor de Riesgo de riesgo

La metodología se explica con más detalle en el capítulo 4 del documento.
El objetivo es cuantificar el riesgo que tienen las mujeres de presentar una fractura de cadera en los próximos 10 años, en función de la edad, los factores de riesgo clínicos y la densitometría en aquellos casos que sea necesaria, con el fin de detectar los casos que podrían beneficiarse del tratamiento farmacológico.

  • En estas recomendaciones se tiene en cuen- ta el riesgo de fractura de cadera, ya que es el evento clínico más impor tante y del que se tiene mejor información epidemiológica. La intervención farmacológica dirigida a prevenir fractura de cadera previene también fractura ver tebral y otras fracturas osteoporóticas.
  • El modelo de valoración del riesgo consiste en:
  1. a. Estimacn de la probabilidad que tiene una mujer de presentar una fractura de cadera en los próximos 10 años, según la edad y la pun- tuación de riesgo.

- Para la elaboración de la tabla de riesgo se ha utilizado los datos de fractura de cadera de las mujeres de la Comunidad de Madrid.
- La puntuación de riesgo incluye los factores de riesgo de fractura clínicos más relevantes.

Puntuación
Fractura después de los 50 años* 1
Antecedente familiar de fractura de cadera (padre, madre, hermana) 1
Indice de masa corporal ≤ 19 1
Fractura ver tebral morfométrica previa** 2

*Considerar preferentemente las fracturas de húmero, ex- tremidad distal del radio, pelvis, fémur y pierna.
** El criterio para considerar una deformación ver tebral como fractura es una disminución de la altura del cuerpo ver tebral del 20%. Se recomienda realizar radiografía en mujeres mayores de 65 años cuando exista sospecha de fractura por dolor axial sugerente, pérdida significativa de estatura (4 cm) y/o hipercifosis.

  1. b. Indicación de tratamiento farmacológico.

- Se ha consensuado como umbral a par tir del cual la mujer podría recibir tratamiento far- macológico el que presente un riesgo ≥ 10% de fractura de cadera en los próximos diez años (color naranja de la tabla de riesgo).
- Para elegir el umbral de riesgo se han teni- do en cuenta los siguientes criterios:

  1. 1. Que no dejen de beneficiarse del trata- miento las personas con riesgo de frac- tura alto.
  1. 2. Que el tratamiento con fármacos supe- re en beneficios a los riesgos asociados al mismo.
  1. 3. Que sea consecuente con los ensayos clí- nicos de asignación aleatoria de interven- ción farmacológica.

- La decisión de iniciar tratamiento farma- cológico se tomará de forma consensuada con la mujer, una vez informada del balance beneficio riesgo del tratamiento y conside- rando otras variables como calidad de vida.
- En mujeres mayores de 80 años, aunque es el grupo de mayor riesgo de fractura, debe individualizarse la decisión de iniciar trata- miento farmacológico teniendo en cuenta la falta de evidencia en este grupo de edad y que son personas polimedicadas con pluripatología. Es muy impor tante valorar la esperanza y calidad de vida, el riesgo de caída y establecer las medidas necesarias para reducir dicho riesgo.

  1. c. Recomendacn sobre la realización de densito- metría para la valoración del riesgo.

- La densitometría contribuye, junto con la edad y los factores de riesgo clínicos, al cál- culo del riesgo de fractura.
- El valor predictivo de la densitometría de- pende críticamente de la edad de la mujer por lo que se recomienda utilizar como re- ferencia el valor de Z-score.
- Se recomienda hacer densitometría sólo en aquellas mujeres en las que el resultado (valor de Z) ayude a la toma de decisión sobre si iniciar o no tratamiento farmacoló- gico. Es decir en aquellas mujeres cuyo ries- go de fractura a 10 años sea inferior al 10% (umbral de tratamiento) y que dependien- do del valor de la densitometría el riesgo de fractura de cadera pueda incrementarse por encima del 10% (mujeres con un ries- go calculado de fractura entre 2.8% y 10%, celdas azules de la tabla de riesgo).
Tabla de riesgo

Probabilidad (riesgo absoluto en %) de presentar una fractura de cadera en los próximos diez años, según la edad y la puntuación de riesgo.
Puntuación de riesgo
Edad 0 1 2 3 4 5
50-59 años 0,1 0,2 0,5 0,6 0,9 1,2
60-64 años 0,2 0,5 1,1 1,6 2,1 2,8
65-69 años 0,7 1,4 2,1 2,8 3,4 4,3
70-74 años 1,9 3,7 7,1 10,5 13 18,5
75-79 años 4 8 12,3 16,8 20,5 24,5
80-85 años 9 16,3 30,5 36,5 48 54
n No se recomienda hacer densitometría ya que
ningún valor de Z-score incrementa el riesgo de
fractura de cadera a 10 años por encima del 10%.
n No se recomienda hacer densitometría porque
por edad y factores clínicos ya tienen un riesgo de
fractura de cadera a 10 años superior al 10%.

  1. d. Inclusión del resultado de la densitometría en la valoración del riesgo.

- La relación entre el riesgo de fractura y la DMO es continua y viene dada por un gra- diente de riesgo. Por cada desviación es- tándar de descenso del Z-score en cuello femoral, el riesgo basal de presentar una fractura de cadera se multiplica por 2,6 (RR 2,6). Basado en esta asociación se ha elaborado un modelo matemático.

- En la tabla se especifica el valor de la Z-sco- re por debajo del cual la mujer presenta un riesgo individual de fractura de cadera ≥
10% en los próximos 10 años, en las cuales podría considerarse el tratamiento farma- cológico de acuerdo con la paciente tras conocer el balance riesgo-beneficio.

Inclusión del resultado de la densitometría en función de la edad y la puntuación de riesgo.

Puntuación de riesgo
Edad 0 1 2 3 4 5
50-59 años
60-64 años Z<-1,61
65-69 años Z<-1,62 Z<-1,21 Z<-0,83
70-74 años Z<-1,08 Z<-0,26
75-79 años Z<-0,93 Z<-0,16
80-85 años Z<0

Comentarios sobre las recomendaciones
Se han desarrollado distintos modelos (explica- dos en el capítulo 3) para la valoración el riesgo de fractura basados en la combinación de varios factores de riesgo independientes, entre ellas el FRAX® (no validado en España en el momento de la elaboración de este documento). El grupo de trabajo ha decido mantener la herramienta de cálculo de riesgo de fracturas de la Comuni- dad de Madrid propuesta ya que presenta una serie de ventajas entre las que se incluyen:

  • La población sobre la que se ha calculado el riesgo, ya que se han utilizado los datos de inci- dencia de fractura de cadera de las mujeres de la Comunidad de Madrid.
  • Se definen los umbrales de riesgo que permi- ten estratificar a las mujeres candidatas o no a intervención farmacológica y aquellas en las que la densitometría ayuda en la toma de de- cisiones.
  • Se tienen en cuenta los factores de riesgo clíni- cos que mejor predicen la probabilidad de pre- sentar una fractura de cadera en prevención primaria.
  • Permite calcular el riesgo de fractura en fun- ción del tramo de edad.
  • El valor densitométrico utilizado en la valo- ración del riesgo es el Z-score que score que predice mejor el riesgo de fractura individual que el T-score.

A continuación se presentan varios algoritmos que sirven de ayuda a la toma de decisiones sobre realización de densitometría e instauración de tratamiento farmacológico. Se tiene en cuenta la edad de la mujer y su puntuación de riesgo.

Menores de 60 años
60-64 años

Puntuación de riesgo: 0-4
Puntuación de riesgo: 5

No DXA
No Tratamiento
farmacológico No DXA
No Tratamiento
farmacológico
DXA r

Z-score <-1,61
Tratamiento farmacológico
Z-score >-1,61
No tratamiento farmacológico

65-69 años

Puntuación de riesgo: 0-2
Puntuación de riesgo: 3
Puntuación de riesgo: 4
Puntuación de riesgo: 5

No DXA
No Tratamiento
farmacológico
DXA DXA DXA

Z-score <-1,62
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-1,62
No Tratamiento
farmacológico
Z-score <-1,21
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-1,21
No Tratamiento
farmacológico
Z-score <-0,83
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-0,83
No Tratamiento
farmacológico

70-74 años

Puntuación de riesgo: 0
Puntuación de riesgo: 1
Puntuación de riesgo: 2
Puntuación de riesgo: 3-4-5

No DXA
No Tratamiento
farmacológico
DXA DXA Tratamiento farmacológico

Z-score <-1,08
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-1,08
No Tratamiento
farmacológico
Z-score <-0,26
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-0,26
No Tratamiento
farmacológico

75-79 años

Puntuación de riesgo: 0
Puntuación de riesgo: 1
Puntuación de riesgo: 2-3-4-5

DXA
DXA
Tratamiento farmacológico

Z-score <-0,93
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-0,93
No Tratamiento
farmacológico
Z-score <-0,16
Tratamiento
farmacológico
Z-score >-0,16
No Tratamiento
farmacológico

80-85 años

Puntuación de riesgo: 0
Puntuación de riesgo: 1-2-3-4-5

DXA Tratamiento farmacológico

Z-score <0
Tratamiento farmacológico
Z-score >0
No tratamiento farmacológico

Recomendaciones sobre selección de tratamiento farmacológico

La información sobre eficacia y seguridad de cada uno de los fármacos se detalla en el capítulo 5.

  • La mayoría de los ensayos clínicos se han cen- trado en la prevención de fracturas vertebra- les. Todos los fármacos han demostrado redu- cir el riesgo de nuevas fracturas ver tebrales en mujeres con elevado riesgo de fractura (fractu- ras ver tebrales previas, otros factores de ries- go clínicos y edad avanzada). Por el contrario los datos disponibles en cuanto a reducción de riesgo de fracturas no ver tebrales son escasos.
  • En fractura de cadera la evidencia es más redu- cida. En la actualidad sólo hay dos ensayos clíni- cos cuya variable principal ha sido la reducción del riesgo de fractura de cadera (HIP con rise- dronato y HORIZON con zoledrónico) y otros dos en los que es variable secundaria (FIT-I con alendronato y FREEDOM con denosumab). En cualquier caso, el beneficio que han demostra- do estos fármacos en mujeres de alto riesgo de fractura es muy discreto: por cada 1.000 mujeres tratadas durante tres años, sólo en- tre 3 y 10 mujeres van a evitar una fractura de cadera gracias al fármaco.
  • El beneficio que se podría obtener en una mu- jer de alto riesgo con el tratamiento farmaco- lógico es, en el mejor de los casos, la preven- ción de una nueva fractura ver tebral siendo muy poco probable que se evite una posible fractura de cadera.
  • No hay ensayos clínicos que comparen los fár- macos entre sí por lo que desconocemos si hay alguno más eficaz en la reducción del riesgo de fractura, es por ello que la selección del tratamiento se hará en función de criterios de seguridad y coste:
  • Con la información actual se recomienda como primera opción el tratamiento con bi- fosfonatos. En los últimos años su utilización se ha asociado a una serie de efectos adver- sos graves poco frecuentes; sin embargo si- gue siendo el grupo de fármacos con mayor experiencia clínica a largo plazo y de menor coste anual. La Agencia Española de Medica- mentos recomienda la reevaluación de la ne- cesidad de tratamiento trascurridos 5 años. Los bifosfonatos presentan un periodo largo de permanencia en el hueso que permite que se mantenga la actividad antiresor tiva a pesar de que se suspenda el tratamiento, por lo que no parece razonable mantener el tratamiento durante más de 5 años, ni cambiar a un fárma- co de otro grupo.
  • La incer tidumbre actual sobre el perfil de se- guridad a largo plazo del denosumab y la efi- cacia de teriparatida solo demostrada en po- blación muy restringida (mujeres que tenían al menos dos aplastamientos ver tebrales) junto con su elevado coste, hacen que ambos fár- macos sean una segunda línea al tratamiento con bifosfonatos. Su utilización deberá indivi- dualizarse según características del paciente, comorbilidad, adherencia, posología y coste. Es impor tante recordar que teriparatida sólo puede utilizarse durante 2 años.
  • Ranelato de estroncio solo debe utilizarse en la prevención de fracturas en pacientes con osteoporosis severa y alto riesgo de fractura, que no pueden utilizar ninguna otra alternati- va terapéutica. Por su perfil de efectos adver- sos cardiovasculares se ha contraindicado su uso en pacientes con eventos cardiovascula- res y se ha clasificado como medicamento de Diagnóstico Hospitalario.
  • No se recomienda:

- El tratamiento con raloxifeno o bazedoxi- feno como primera o segunda opción de tratamiento, debido a su perfil de efectos secundarios.
- La hormona paratiroidea ya que su eficacia está muy cuestionada por las elevadas tasas de abandonos del estudio TOP.

  • No se recomienda tratamiento en mujeres de bajo riesgo de fractura, en mujeres con osteoporosis densitométrica y sin fracturas previas en las que no se les haya valorado el riesgo de fractura, ni en mujeres con os- teopenia. No se dispone de información de eficacia de los tratamientos en cuanto a reduc- ción de fracturas y los fármacos no están exen- tos de efectos adversos impor tantes.
  • No está indicada la utilización de suplemen- tos de calcio y vitamina D en la mujer sana por el hecho de llegar a la menopausia. Podría considerarse el tratamiento con calcio y vita- mina D para la reducción del riesgo de fractu- ras en mujeres ancianas institucionalizadas, en mujeres ancianas frágiles que, por enfermedad crónica, no salen de su domicilio y, probable- mente, en mujeres ancianas con riesgo de défi-

cit de vitamina D y/o calcio (ingesta por debajo de 500-700 mg de calcio al día) y con riesgo de fracturas y caídas.

  • En pacientes en tratamiento con fármacos para el manejo de la osteoporosis se debe utilizar suplementos de calcio y vitamina D, ya que los datos de eficacia procedentes de los ECA se refieren al fármaco asociado a calcio y vitamina D.
  • No se recomienda monitorizar el efecto del tratamiento mediante densitometrías periódi- cas ya que no se ha demostrado que el des- censo de la DMO durante el tratamiento sea predictor de fracturas ni que la reducción del

riesgo de fractura se relacione con el porcen- r
taje de ganancia de la DMO.
Recomendaciones sobre intervenciones no farmacológicas

La información sobre las intervenciones no far- macológicas se detalla en el capítulo 6.

  • Es fundamental desarrollar actividades de edu- cación para la salud orientadas a reducir la in- cidencia de fracturas osteoporóticas y promo- cionar hábitos de vida saludables para mejorar la calidad de vida de las mujeres mayores.
  • La edad es un factor relacionado estrechamen- te con la aparición de fracturas osteoporóticas. A pesar de que es un factor de riesgo no modificable (marcador de riesgo) hay que tenerlo en cuenta al diseñar la estrategia de educación para la salud, para definir los grupos de pobla- ción en los que se focalizará la intervención así como los contenidos a trabajar en función del riesgo.
  • Entre los factores modificables sobre los que es preciso actuar para prevenir las fracturas osteoporóticas destacan por su impor tancia la prevención de las caídas y la modificación de los hábitos de vida.

Prevención de caídas

  • Las caídas son comunes en la población mayor y son la primera causa de fractura de cadera en este grupo de población. Los problemas deri- vados de las caídas en las personas mayores son graves, incluyen una elevada morbimor tali- dad y un incremento de la necesidad de recur- sos sociosanitarios.
  • Son factores de riesgo relacionados con las caídas:
  • Caída/s previa/s.
  • Edad. La mejor evidencia se dispone en muje- res mayores de 80 años.
  • Vér tigos o mareo.
  • Estado mental alterado.
  • Incontinencia.
  • Movilidad limitada.
  • Déficit visual.
  • Los fármacos que afectan negativamente a las personas propensas a caerse
  • Relacionados con el domicilio (iluminación es- casa, mobiliario inadecuado, alfombras, suelo deslizante, baños sin barras de sujeción, obje- tos y cables por el suelo).
  • Los programas de prevención de caídas deben incluir:
  • Realizar una valoración sistemática multifac- torial del riesgo de caída y
  • Realizar intervenciones multifactoriales indivi- dualizadas dirigidas a reducir la presencia de factores de riesgo. Estas intervenciones deben ser planificadas y tienen que comprender ejer- cicio físico regular (para ganar fuerza muscular y equilibrio), asesoramiento e intervención so- bre los riesgos en el hogar, evaluación y aten- ción de la visión y revisión de los tratamientos farmacológicos (modificación o disminución).

Promoción de hábitos de vida saludable
Fomentar la actividad física

  • El ejercicio físico aeróbico (caminar a paso vivo, correr, montar en bicicleta, saltar) y los pro- gramas de entrenamiento físico para for talecer los principales grupos musculares, son reco- mendables en personas sanas para promover la salud general y el envejecimiento saludable.
  • Cuando las personas mayores de 65 años con movilidad reducida o enfermedad crónica no puedan realizar la actividad física recomendada debido a su estado de salud, se mantendrán físicamente activos en la medida en que su estado se lo permita y la actividad física que desarrollen responderá a la prescripción hecha por profesionales cualificados.

Cubrir las necesidades nutritivas con una dieta saludable

  • La alimentación poco saludable junto con la falta de actividad física se encuentra entre las causas más impor tantes de las enfermedades no transmisibles.
  • Es preciso incidir en que la dieta sea saludable ya que es un factor impor tante que puede ser modificado y contribuye a mantener un buen estado de salud.
  • No está demostrado que tomar alimentos con suplementos de calcio y/o vitamina D tenga efectos positivos sobre la calidad del hueso por lo que, en principio, no sería necesaria su ingesta para este fin. 23

La luz solar como fuente de vitamina D

  • Es impor tante garantizar una exposición solar diaria en manos, cara y brazos al menos duran- te 10 a 15 minutos al día, dos a tres veces por semana. Los rayos solares de mayor efecto en nuestro país son los de primavera y verano.
  • Las recomendaciones sobre exposición solar deben valorar el potencial riesgo de lesiones dermatológicas, teniendo en cuenta que la uti- lización de protectores solares puede reducir la efectividad de la exposición para la síntesis de vitamina D.

Evitar el consumo de tabaco

  • La asociación entre tabaco y fracturas óseas es poco consistente. No obstante se lleva a cabo esta recomendación por los beneficios que se pueden obtener en términos de salud integral.

 

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