Natividad Cuende es la actual directora ejecutiva de la Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas, un ámbito en el que anda sumergida desde 2007. Por aquel entonces coordinaba la actividad de la Organización Nacional de Transplantes en Andalucía y, desde la Consejería de Salud, le propusieron liderar la puesta en marcha de los primeros ensayos clínicos en terapia celular. Ella aceptó encantada. Ese mismo año se aprobó el Reglamento Europeo por el que se regulan las terapias avanzadas, y todo se hizo más complejo, por lo que las autoridades andaluzas convinieron la creación de una estructura propia para dinamizar toda la actividad en este ámbito. De ahí nace la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas, que surge en 2008, aunque echa a andar realmente en 2010. Cuende fue designada directora, y tuvo que remangarse y formarse. Actualmente, además de dirigir la Iniciativa Andaluza, preside el Comité de Asuntos Legales y Regulatorios para Europa de la International Society for Cell and Gene Therapy (ISCGT), lo que la convierte en la persona indicada para conocer un poco más de este segmento al que se le atribuye un gran potencial, por su posible impacto en la salud, y quizás también en los presupuestos.
P. ¿Qué ocurrió con la aprobación del Reglamento Europeo que regula las terapias avanzadas en 2007?
R. Lo que ocurre es que la actividad relacionada con las terapias avanzadas, que incluyen a la terapia celular somática (que no utiliza gametos), la ingeniería tisular y la terapia génica, además de cualquiera de éstas combinadas con productos sanitarios, se empieza a regir por normas que aplicaban en los medicamentos. Todo menos el transplante de médula ósea, que queda fuera de esa consideración. Eso implicó que algunas terapias que ya se estaban ofreciendo a pacientes, como el trasplante de condrocitos, se empezaran a considerar como un medicamento, aplicándoles las mismas normas de investigación y uso.
P. ¿Cómo afectó eso en la práctica?
R. A los investigadores les hizo su labor más compleja. Para empezar un ensayo clínico, hace falta que la terapia se fabrique en un laboratorio que cumpla las normas de correcta fabricación de medicamentos (GMP). En Andalucía, por ejemplo, necesitábamos laboratorios GMP y personal capaz de producir células en condiciones GMP. De ahí surgió la necesidad de montar un programa de formación, que lanzamos en 2009, y que en 2010 adquirió la categoría de Máster, gracias a la colaboración con la Universidad de Granada. A día de hoy, sigue siendo el único a nivel internacional sobre fabricación de estos medicamentos.
P. Entonces no era tan compleja la solución, ¿no?
R. Bueno, es que esto era solo una parte. Las terapias avanzadas se basan en material humano, y eso hace que se rijan por la regulación que aplica a la donación para los transplantes. Eso implica, por ejemplo, que solo es posible obtener material celular o tisular humano en centros autorizados para la donación de ese tipo de tejido específico bajo la normativa de trasplante. Ésta exige la correspondiente identificación del donante de acuerdo a un sistema de codificación europeo que permita la trazabilidad durante 30 años.
P. Eso ya lo complica un poco, sí...
R. Y a eso hay que sumar, en el caso de las terapias génicas, la aplicación de la normativa que regula los organismos modificados genéticamente. Además, si estas terapias van combinadas con un producto sanitario, hay que ajustarse también a la regulación de los productos sanitarios. Y si a eso le añades la utilización de células pluripotenciales embrionarias o técnicas de reprogramación celular, tienes que tener en cuenta que, además, debes ajustarte a la regulación específica para estos procedimientos, que incluye la supervisión del proceso por parte de comités específicos.
P. Es decir, que hay un auténtico entramado jurídico detrás del desarrollo de terapias avanzadas.
R. Se trata de un contexto que hace bastante compleja la investigación traslacional. De ahí que se llegara a la conclusión de que hacía falta desarrollar una estructura para dar apoyo a los investigadores.
P. Eche la vista atrás. ¿Cómo fueron los inicios de la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas, teniendo en cuenta todas estas complejidades?
R. En 2008 me nombran directora y ponemos en marcha el primer plan de actuación, que ha servido para sentar las bases y los mecanismos para potenciar la investigación colaborativa y para que ésta se traslade a ensayos clínicos lo más rápido posible.
P. Hable de esas bases y esos mecanismos. ¿Cuáles son las labores principales que desarrollan ustedes?
R. Por un lado, tratamos de identificar grupos de investigación, en Andalucía y fuera, para establecer colaboraciones. La idea es ayudarles, desde una perspectiva regulatoria, para que en su investigación preclínica tengan en cuenta las exigencias regulatorias en materia de seguridad, biodistribución de células, etc. Además de identificar proyectos, les ayudamos a buscar convocatorias-colaboradores, y también canalizamos las solicitudes de asesoramiento científico a la Aemps o la EMA, para ver si aprueban la investigación preclínica que queremos hacer, ya que hay cerca de 100 guías de la EMA para orientar el desarrollo de este tipo de medicamentos.
P. Porque, ¿cómo es el proceso de aprobación de una terapia avanzada?
R. Tiene dos fases. Por un lado, está la autorización de comercialización, que siempre se hace por procedimiento centralizado, a través de la EMA. Pero antes de eso viene la autorización de ensayos clínicos y la acreditación de que la fabricación se realiza en laboratorios GMP, que es competencia de las agencias nacionales, aunque se guíen por normativa europea. Nosotros, mayoritariamente, estamos yendo a la Aemps, ya que lo que más necesitan los grupos a los que apoyamos es verificar la adecuación de la investigación clínica.
P. Además de este apoyo para la superación del proceso regulatorio, ¿qué más hacen?
R. Coordinamos una red de 10 laboratorios GMP perteneciente al sistema sanitario público de Andalucía. Están repartidos en cuatro provincias. Ocho de ellos ya pueden fabricar terapias avanzadas, otro está pendiente de autorización y el otro lo utilizamos para el Máster. Desde aquí ayudamos a hacer el diseño, conseguir las autorizaciones y reautorizaciones cada tres años. Una ventaja de tener todos los centros coordinados es que evitamos duplicidades, especializando a los laboratorios. Puede haber unos orientados a productos que pueden tener interés comercial y otros menos rentables. Tener todos bajo una coordinación da más versatilidad. Otro servicio que ofrecemos tiene que ver con la orientación en el diseño de los ensayos, gestión de los trámites administrativos relacionados con su realización, así como la monitorización, el análisis de resultados, la elaboración de los informes finales, la vigilancia de seguridad de medicamentos en investigación y, en los últimos años, la coordinación de uso clínico, ya sea de medicamentos en cartera de servicios, o en uso compasivo. También trabajamos con la Oficina de Transferencia de Tecnología para proteger las invenciones, buscamos colaboradores y apoyamos en el desarrollo de los productos. Por último, señalar la formación, que ha sido una prioridad desde el primer momento, y está dirigida tanto a los investigadores, como a los clínicos que tienen que administrar las terapias, como a los encargados de fabricar los medicamentos y distribuirlos.
P. ¿Toda esa labor de apoyo se la ofrecen a grupos de investigación del SAS o también a empresas?
R. Hay empresas que vienen a que les ayudemos con su desarrollo. A éstas les ofrecemos también fabricación sujeta a las GMP, capacidad de reclutar pacientes (en el SAS hay 8,5 millones de pacientes), una estructura que puede ofrecer apoyo logístico, regulatorio, etc. Es una línea que estamos empezando a desarrollar ahora. Hemos ayudado ya a alguna empresa con cosas puntuales.
P. O sea que ustedes protegen las invenciones propias y asesoran a la vez a empresas privadas para que las suyas lleguen al mercado. ¿Es fácil ese equilibrio? ¿Cómo es la relación con la empresa privada de un ente público que quiere desarrollar sus propias terapias?
R. Lo primero que hay que aclarar es que nosotros llegamos hasta la fase IIb, porque no tenemos capacidad para seguir, y luego licenciamos nuestro producto a una empresa. En el nuevo plan de acción que estamos desarrollando abordamos todos los escenarios. Ahora estamos en el proceso de solicitar uso hospitalario para una terapia avanzada para Isquemia Crítica de Miembros inferiores, una terapia que hemos licenciado a una empresa, aunque entre las cláusulas incluimos el uso propio. Ya hemos comprobado eficacia y seguridad y la empresa va a tardar un tiempo en obtener la autorización, de ahí que hayamos pensado en esta vía.
P. Cuando habla de solicitarlo para uso hospitalario, ¿a qué se refiere exactamente?
R. El Reglamento Europeo establece que la autorización de comercialización de las terapias avanzadas solo puede obtenerse por la vía centralizada, pero también que, para los que no se fabrican a nivel industrial, cada país puede regular su uso. En España, tenemos un decreto de 2014 que reconoce la figura de la exención hospitalaria: esto quiere decir que si un hospital quiere utilizar una terapia avanzada con eficacia y seguridad demostradas tiene que solicitar autorización de uso hospitalario a la Aemps. Hay que presentar un dossier similar al que se remite para la solicitud de comercialización de un medicamento, tiene que ser muy completo. Ellos evalúan si se demuestra que ese medicamento cumple con requisitos de eficacia, seguridad, calidad, trazabilidad y farmacovigilancia. La norma dice que la solicitud hay que hacerla hospital por hospital, y en esas estamos.
P. Hablaba de varios escenarios en su relación con las empresas que obtienen licencia de las invenciones que salen del SAS. ¿Cuáles son?
R. El primer escenario consistiría en que, una vez nos concedan el uso hospitalario, podemos comenzar a administrar a nuestros pacientes la nueva mientras la empresa obtiene la autorización de comercialización. El segundo escenario se activaría cuando la obtengan. En ese caso, si nos ofrecen un precio razonable, a lo mejor nos interesa que nos suministren el tratamiento y liberar capacidad productiva.
P. De alguna manera, se convierten en competidores de esas empresas. ¿Creen que ese tipo de relación puede funcionar con la industria?
R. Tenemos muy reciente el caso de la Hepatitis C. No nos parece lícito que una empresa quiera recuperar 25 veces la inversión hecha en menos de dos años a expensas de poner en riesgo la sostenibilidad del sistema sanitario. Si podemos hacer frente a eso, a lo mejor nos ayuda a todos a recolocarnos en una posición diferente en futuras negociaciones.
P. Ha puesto el ejemplo de la hepatitis C, pero están ahí también las famosas CAR-T, que no parece que vayan a ser muy baratas...
R. Para algunos de estos medicamentos, las empresas se están planteando modelos de pago por resultados. Pero la eficacia de éstas va a depender de la calidad de la administración y el cuidado del paciente. Muchos de estos tratamientos van a requerir un abordaje multidisciplinar, sumado a una cadena logística que garantice la máxima calidad en el proceso de extracción-envío-administración, para que todo se haga en condiciones de seguridad. El sistema sanitario tiene que poner encima de la mesa que todo esto se va a hacer con los mejores equipos, los mejores profesionales… Esto exige ver cómo colaborar, para reducir costes para la empresa y elevar resultados de su terapia. No se trata tanto de que me pidan un precio y yo lo tenga que pagar. Para fijar el precio de estas terapias e implantarlas en el SNS habría que establecer un modelo de corresponsabilidad. No hablamos de pastillas, sino de terapias a partir de la extracción de células de los pacientes, lo que tiene unas implicaciones éticas.
P. ¿Cuáles son esas implicaciones éticas?
R. Hay que tener en cuenta que las terapias avanzadas se fabrican a partir de materia prima donada, y la materia donada en Europa es altruista, se rige por normativa contraria al lucro. La industria lo que hace es un procesamiento, y nosotros debemos de garantizar las mejores condiciones de administración del tratamiento. Es lo mismo que ocurre con los derivados plasmáticos. Habría que regular todo eso de forma especial, de modo que, si trabajamos con materia prima humana, con donación altruista, tenemos que conseguir que el lucro sea legítimo. Habría que hacer una llamada para que no se reproduzca con esto la situación que hemos vivido con la hepatitis C.
P. Por que si no...
R. Mi opinión personal es que si los medicamentos fueran más asequibles, serían más accesibles. Y si los medicamentos no son accesibles, la gente los busca donde sea, ya que hablamos en muchos casos de enfermedades graves. De eso se aprovechan clínicas sin escrúpulos que ofertan tratamientos fuera de la supervisión de agencias reguladoras, y en muchos casos sin ninguna evidencia científica. Una buena forma de combatir eso, además de denunciar esas prácticas, es promover la accesibilidad dentro del SNS a los medicamentos con seguridad y eficacia comparada demostradas.
P. Hablaba de enfermedades graves. ¿En qué áreas ofrecen mayor potencial las terapias avanzadas?
R. Es difícil ver un campo donde no vayan a tener impacto. Hay datos del segundo trimestre de 2018 que hablan de 977 ensayos clínicos con terapias avanzadas. De ellos, 324 en fase I, 560 en fase II y 43 en fase fase III, siendo las terapias génicas las más frecuentes, y después las celulares. Entre las áreas terapéuticas destacan Oncología, las enfermedades cardiovasculares, muscoloesqueléticas, del sistema nervioso central, metabólicas, dermatológicas, hematológicas, inmunitarias, oftalmológicas e infecciosas. En una publicación de la que soy autora principal hemos identificado 44 medicamentos autorizados.
P. Parecen suficientemente importantes para garantizar un uso de calidad, como decía.
R. Lo son. Y sobre lo de denunciar las situaciones que describía anteriormente, existe una una publicación, desarrollado por el Grupo de Trabajo en el ISCT sobre terapias celulares no probadas, dirigida a difundir el mensaje de que si un medicamento no se encuentra en esta lista, el paciente tiene que solicitar que le aclaren qué agencia está supervisando su tratamiento. Estamos intentando hacer frente a este desafío que no solo afecta a países como China o India, sino que es una realidad en EEUU o España.
P. No quiero terminar sin preguntarle por los principales hitos de la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas en estos años y por los siguientes pasos que quieren dar.
R. Tenemos 26 ensayos clínicos. Seis para isquemia crítica de miembros inferiores, cinco en el área de Cardiología, otros cinco en Neurología, tres en enfermedad Injerto-contra huésped agudo y crónico, otros tres en Digestivo, uno para úlceras corneales con córneas artificiales, y otro para VIH con respuesta inmunológica discordante. Además, estamos a punto de empezar uno en cáncer colorrectal y otro en lesiones cutáneas localizadas. Unido a esto, tenemos dos solicitudes de autorización de uso hospitalario. Concretamente, para el uso de condrocitos para lesiones de rodilla y piel artificial para grandes quemados. También tenemos algunos más en fase preclínica, para DMAE, lesión de médula, fisura palatina… En lo que respecta a los siguientes pasos, decir que queremos seguir con la actividad que realizamos, y hacer un despliegue en el SAS de la forma más estructurada posible para que aquellas terapias que hayan demostrado seguridad y eficacia comparada sean accesibles a los pacientes de forma equitativa, garantizando la calidad y seguridad. Para ello, consideramos clave potenciar la colaboración público-privada, así como establecer hospitales de referencia para la administración de esas terapias. Otro objetivo importante es desarrollar sistemas de información que nos permitan medir resultados a medio y largo plazo y garantizar la trazabilidad, dados los requerimientos asociados a estos medicamentos.
Nicolas Gonzalez Casares: